藥物過量是造成癌癥腫瘤檢測與治療副作用大的主要原因。這是因為現(xiàn)有藥物對病灶的靶向不足，難以富集于腫瘤區(qū)域，且在病灶部位停留時間短，需要進(jìn)行大劑量注射以達(dá)到預(yù)期成像檢測與治療效果。

      近日，精密測量院周欣團(tuán)隊利用腫瘤微環(huán)境與正常組織的差異，開發(fā)了一種可智能“識別”癌癥腫瘤的納米粒子，通過在腫瘤中不斷“變形”，延長納米藥物在腫瘤中的駐留時間、增強(qiáng)藥物在腫瘤中的穿透性，以極低的藥物劑量實現(xiàn)了癌癥腫瘤的長時MRI檢測與高效治療。相關(guān)研究成果以“Activatable Graphene Quantum Dots-Based Nano-Transformers for Long-Period Tumor Imaging and Repeated Photodynamic Therapy”為題，發(fā)表于工程/材料類頂級期刊Advanced Materials。

如圖1所示，所設(shè)計的模塊化自組裝納米載體GQD NT，可用很簡易的步驟將藥物分子封裝于其中（圖1a），通過腫瘤微環(huán)境促發(fā)GQD NT變形，一步步提高藥物在病灶部位的富集濃度：1) GQD NT（~60nm，圖1c）表面RGD肽對α_vβ₃受體的主動識別及EPR效應(yīng)，使納米粒子能夠準(zhǔn)確到達(dá)腫瘤病灶部位；2) GQD NT溫和的光熱效應(yīng)可改善癌細(xì)胞的細(xì)胞膜通透性，有利于納米藥物在腫瘤區(qū)域積聚；3) GQD NT “識別”腫瘤病灶的酸性微環(huán)境，轉(zhuǎn)化為松散狀態(tài)，直徑擴(kuò)大至~120 nm（圖1d），以延長在腫瘤中的滯留時間；4) 隨著時間的延長，GQD NT完全瓦解，粒徑減小至~15 nm（圖1e），有利于穿透至更深層腫瘤當(dāng)中，“開啟”熒光和磁共振信號。

腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)“變形”納米粒子GQD NT

將脂溶性錳-卟啉（Mn-TCPP）負(fù)載至GQD NT中，可顯著改善其在水中的分散性，使Mn-TCPP@GQD NT水分散液的T₁加權(quán)MRI對比度隨Mn含量的增加而升高（圖2a），縱向弛豫率可達(dá)12.7 mM^-1s^-1，是臨床用T₁ MRI造影劑（r₁= 2.5-5.1 mM^-1s^-1）的2.5-5.1倍。尾靜脈注射后，Mn-TCPP@GQD NT經(jīng)過層層靶向與變形富集于荷瘤小鼠的肺癌腫瘤部位，T₁弛豫時間由2.7s下降至1.9s，從而在MRI圖像中“點(diǎn)亮腫瘤”（圖2b）。本工作中，Mn-TCPP的注射劑量僅為22.4 μM/kg，相較臨床用T₁ MRI造影劑（100-400 μM/kg）下降了4.5-17.9倍。此外，在注射后4-36小時之內(nèi)，腫瘤部位的T₁ MRI與正常組織的對比度高，邊界明顯，極大延長了對腫瘤部位的成像時間。TCPP@GQD NT的活體熒光成像結(jié)果與MRI相比，具有很好的一致性（圖2c）。

 可“變形”GQD NT用于活體腫瘤長時MRI

基于以上優(yōu)良性質(zhì)，我們設(shè)計了一種可重復(fù)的光動力學(xué)治療（photodynamic therapy, PDT）方法，單次注射之后，可進(jìn)行四次激光照射（注射后6、12、24、36小時），激活腫瘤內(nèi)停留的光敏藥物，抑制腫瘤生長。單次PDT組所用藥物濃度僅為1.76 μmol/kg，腫瘤體積下降幅度超過82%。進(jìn)行兩次PDT后，腫瘤被完全消融（圖3）。本工作將光敏藥物的總劑量降至1.76-3.50 μmol/kg的極低水平，與文獻(xiàn)報道相比降低了10~30倍，且所用的低劑量激光不會造成皮膚損傷，有望克服PDT中光敏藥物過量的問題。

可“變形”GQD NT用于高效光動力學(xué)治療

總之，所開發(fā)的“變形”納米為下一代診療提供了一種智能載體，為腫瘤長時MRI和高效治療開辟了一條新途徑。文章第一作者是精密測量院副研究員楊玉琪和博士生王寶龍，通訊作者是深圳大學(xué)教授黃鵬和精密測量院研究員周欣。  

該工作得到了國家科技部、國家自然科學(xué)基金委和中國科學(xué)院的資助。

　　論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202211337