近日，精密測(cè)量院徐富強(qiáng)與李琴研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞尼古丁型膽堿能信號(hào)通路在時(shí)間關(guān)聯(lián)記憶（trace association memory, TFC）形成中的重要生理作用，揭示了TFC形成的新的調(diào)控機(jī)制。相關(guān)研究工作近日發(fā)表在《細(xì)胞報(bào)告》（Cell Reports）上。

每天都在發(fā)生的情節(jié)記憶（episodic memory）通常涉及時(shí)間、空間和情景等要素。將經(jīng)歷的事件與時(shí)間聯(lián)系起來的能力（即TFC的形成）有助于指導(dǎo)動(dòng)物行為，使其做出正確的預(yù)測(cè)和抉擇，對(duì)動(dòng)物生存來說至關(guān)重要。此外，一些重大的神經(jīng)疾病如阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease, AD)和注意缺陷多動(dòng)障礙（attention deficit hyperactivity disorder, ADHD）通常伴隨特異性TFC損傷，而對(duì)此目前仍無有效的治療策略。因此，對(duì)TFC神經(jīng)機(jī)制的研究一方面有助于解開大腦如何編碼和儲(chǔ)存記憶這個(gè)未解之謎，另一方面能為上述疾病的病理基礎(chǔ)和治療提供新的見解和潛在的治療靶點(diǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)，大腦海馬體存在可以標(biāo)記或編碼時(shí)間流動(dòng)的細(xì)胞（time cell, 時(shí)間細(xì)胞）。這些細(xì)胞會(huì)跟隨事件的時(shí)間順序而連續(xù)激活，以聯(lián)接時(shí)間上分離的連續(xù)事件。位于大腦基底前腦的膽堿能神經(jīng)元在連續(xù)的兩個(gè)關(guān)聯(lián)事件的時(shí)間間隔期間呈持續(xù)激活狀態(tài)，抑制其活動(dòng)或其在海馬的信號(hào)傳遞則分別能損傷TFC的細(xì)胞表征和行為學(xué)表現(xiàn)。在此背景下，一個(gè)重要的問題是海馬如何感知乙酰膽堿并調(diào)控時(shí)間關(guān)聯(lián)性記憶形成？除了神經(jīng)元，海馬體還存在數(shù)目眾多的星形膠質(zhì)細(xì)胞。眾所周知，星形膠質(zhì)細(xì)胞具有平衡、代謝及支持等類似管家的功能。然而，近年來的研究表明星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠通過其自身精準(zhǔn)的Ca²⁺活動(dòng)破譯神經(jīng)信號(hào)，繼而通過釋放各種膠質(zhì)遞質(zhì)反轉(zhuǎn)過來影響神經(jīng)元活動(dòng)，以主動(dòng)的方式參與對(duì)突觸生理和認(rèn)知功能的調(diào)控。重要的是，海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)不同亞型的乙酰膽堿受體（圖1），暗示乙酰膽堿信號(hào)可直接作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞。

海馬存在能夠感知乙酰膽堿的受體α4-nAChRs

（圖源： Ma et al., Cell Reports, 2023）

研究團(tuán)隊(duì)利用轉(zhuǎn)基因小鼠、AAV病毒介導(dǎo)的分子遺傳學(xué)技術(shù)、實(shí)時(shí)神經(jīng)活動(dòng)成像/操控技術(shù)及神經(jīng)電生理等多種前沿的腦科學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)大腦海馬體星形膠質(zhì)細(xì)胞可通過α4-nAChRs感知神經(jīng)調(diào)質(zhì)乙酰膽堿，呈現(xiàn)增高的Ca²⁺水平，并最終通過控制NMDAR協(xié)同激動(dòng)劑D-serine水平調(diào)控時(shí)間關(guān)聯(lián)記憶的形成（圖2）。該研究揭示了時(shí)間關(guān)聯(lián)記憶形成的新的調(diào)控機(jī)制。鑒于α4-nAChRs與阿爾茨海默癥（AD）及注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）密切相關(guān)，研究結(jié)果也將為這些神經(jīng)疾病的病理基礎(chǔ)和治療提供新的見解。

星形膠質(zhì)細(xì)胞α4-nAChR 信號(hào)通路控制時(shí)間關(guān)聯(lián)記憶形成模式圖

（圖源： Ma et al., Cell Reports, 2023）

該研究以“Astrocytic α4-containing nAChR signaling in the hippocampus governs the formation of temporal association memory”為題在線發(fā)表。精密測(cè)量院碩士馬雯鈺、博士司騰霄和王贊為共同第一作者。精密測(cè)量院研究員徐富強(qiáng)與副研究員李琴為共同通訊作者。該項(xiàng)研究獲得國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院以及湖北省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)的資助。

        文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112674